SHP099－人類癌癥治療的新發(fā)現(xiàn)

事實(shí)上，這種“分子膠”其實(shí)是一種被稱為SHP099的抑制劑，它具有一個(gè)變構(gòu)作用機(jī)制，它通過(guò)該機(jī)制在一個(gè)自抑制的構(gòu)形中使SHP2穩(wěn)定。SHP099還能抑制RAS-ERK信號(hào)作用，從而在人類癌細(xì)胞系中和小鼠腫瘤異種移植模型中抑制由RTK驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞擴(kuò)增。 

1.為什么是SHP2？

磷酸酶作為一種在多種細(xì)胞信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用的蛋白，幾十年來(lái)，科學(xué)家們?cè)诹姿崦干弦呀?jīng)花費(fèi)了無(wú)數(shù)時(shí)間，卻難以開(kāi)發(fā)出以它們?yōu)榘袠?biāo)的藥物。其中SHP2（蛋白酪氨酸磷酸酶2）在許多癌癥中都有涉及.

SHP2的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2，它與乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌，以及其他多種癌癥類型密切相關(guān)。SHP2一般由EGFR、 FGFR2、 HER2 和ALK等酪氨酸激酶受體所驅(qū)動(dòng)。這樣的酪氨酸激酶受體有30%在人類的癌癥細(xì)胞系中被改變。它們活化調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的MAPK分析信號(hào)途徑。

SHP2的重要性在一個(gè)大型的基因敲除實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)。在一個(gè)或多個(gè)酪氨酸激酶受體有改變的細(xì)胞中SHP2的降低讓癌細(xì)胞幾乎“殘廢”，也就是說(shuō)癌細(xì)胞的生存依賴于SHP2。

2.SHP2“分子膠”--SHP099的發(fā)現(xiàn)

PascalFortin：“我們的研究受益于SHP2就像一個(gè)鉸鏈一樣工作。當(dāng)它打開(kāi)時(shí)才有活性，并且我們能夠?qū)⑵浔３株P(guān)閉。”所以研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始將目光投向SHP2不同的構(gòu)象，琢磨它的鉸鏈結(jié)構(gòu)。

很快，研究團(tuán)隊(duì)意識(shí)到，活性位點(diǎn)只有在蛋白質(zhì)被打開(kāi)時(shí)才暴露出來(lái)。那么，是不是保持這個(gè)蛋白關(guān)閉就能讓它沉默呢？于是他們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)非常規(guī)的、多步驟的化學(xué)篩選來(lái)尋找候選物。而正是這樣，導(dǎo)致了SHP2“分子膠”的發(fā)現(xiàn)。

通過(guò)晶體學(xué)和遺傳突變實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)化合物能夠填補(bǔ)蛋白質(zhì)靠近鉸鏈處的一個(gè)孔，像膠水一樣把所有東西“粘”起來(lái)。他們又將這種有類似藥物特性的“分子膠”運(yùn)用到包含酪氨酸激酶受體改變的人類腫瘤的模式小鼠身上，實(shí)驗(yàn)證明，癌細(xì)胞zui終消失了。

SHP099具有一個(gè)變構(gòu)作用機(jī)制，它通過(guò)該機(jī)制在一個(gè)自抑制的構(gòu)形中使SHP2穩(wěn)定。SHP099還能抑制RAS-ERK信號(hào)作用，從而在人類癌細(xì)胞系中和小鼠腫瘤異種移植模型中抑制由RTK驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞擴(kuò)增。