TLR作用通路抑制劑預告

【通路綜述】

Toll 樣受體 (TLRs) 可識別不同的病原體相關分子模式，并在先天性免疫應答中扮演著*的角色。它們是抵御病原體入侵的道防線，在炎癥、免疫細胞調控、存活和增殖方面發揮著關鍵作用。

Toll樣受體是模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR）的一類，識別與宿主不同的病原體分子。這些分子被統稱為病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）。但是，也有一些例外情況。在脊椎動物（包括魚類、兩棲類、 哺乳類、鳥類、爬蟲類）以及無脊椎動物（如昆蟲果蠅已被廣泛研究）發現有Toll樣受體。在細菌和植物以及更高的生物界中也發現有Toll樣受體。所以，Toll樣受體是古老保守的免疫系統的組成部分，也被稱作原始模式識別受體，因為它們在免疫系統的其他部分之前演變, 尤其是在后天免疫系統之前。

摘自CST

【作用機制】

到目前為止，已發現11個 TLR 家族成員，其中 TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 和 TLR11 位于細胞表面，而 TLR3、TLR7、TLR8 和 TLR9 位于內體/溶酶體部分。TLR 信號轉導通路的激活來源于細胞漿 Toll/IL-1 受體 (TIR) 的結構域，該結構域與 TIR 結構域包含的接頭蛋白 MyD88 發生相互作用。經過配體的刺激，通過兩個分子死亡結構域的相互作用，MyD88 將 IL-1 受體相關激酶-4 (IRAK-4) 吸引到 TLRs。IRAK-1 經磷酸化而激活并與 TRAF6 發生作用，從而激活 IKK 復合體并導致 MAP 激酶 (JNK, p38 MAPK) 和 NF-κB 的激活。Tollip 和 IRAK-M 均與 IRAK-1 相互作用，并負性調節 TLR 介導的信號轉導通路。

調節這些通路的其他模式包括通過 RIP1 并依賴 TRIF 來誘導的 TRAF6 信號轉導，以及通過 ST2L、TRIAD3A 和 SOCS1 負性調控 TIRAP 介導的下游信號轉導。MyD88 非依賴通路通過 TRIF 和 TRAF3 激活，導致 IKKε/TBK1 的募集，IRF3 磷酸化以及 β 干擾素的表達。TIR 結構域含有接頭蛋白如 TIRAP、TRIF 和 TRAM，此結構域可為單個 TLR 信號轉導級聯提供特異性，從而調控 TLR 介導的信號轉導通路。TRAF3 通過自身降解，對依賴于 MyD88 和依賴于 TRIF 的信號轉導調節具有非常重要的作用，分別可激活依賴于 MyD88 的信號轉導和抑制依賴于 TRIF 的信號轉導 (反之亦然)。

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