脂多糖LPS——針對革蘭陰性菌的藥物靶標(biāo)

脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是所有革蘭陰性細(xì)菌外膜的主要組成部分,維持了細(xì)菌的結(jié)構(gòu)完整性,并保護細(xì)菌膜免受某些化學(xué)物質(zhì)的攻擊。LPS被稱為內(nèi)毒素,是革蘭陰性菌主要致病成分,可引起強烈免疫反應(yīng),導(dǎo)致幾乎所有的真核細(xì)胞發(fā)生形態(tài)、代謝和基因表達變化,刺激宿主細(xì)胞因子失控性表達,發(fā)生嚴(yán)重感染。敗血癥就是由LPS引發(fā)的重要疾病之一,敗血癥發(fā)作時,患者體內(nèi)LPS濃度將極大提高,以至于身體出現(xiàn)災(zāi)難性的炎癥反應(yīng)。大量實驗證實,LPS、LPS結(jié)合蛋白(lipopo-lysaccharide-bindingprotein,LBP)和LPS受體系統(tǒng)參與了炎癥反應(yīng)的病理生理過,且LBP/LPS受體是體內(nèi)增敏LPS細(xì)胞效應(yīng)的重要系統(tǒng)。本文將LPS及LPS介導(dǎo)的信號通路中主要相關(guān)蛋白及受體的研究現(xiàn)狀作一概述。
 

革蘭陰性細(xì)菌 LPS由三部分組成,是 O-特異多糖(O-Antigen),由長度特定的重復(fù)單位首尾相連形成不同聚合度的聚合物,因細(xì)菌不同而存在差異,且通常具有良好的抗原性,又稱之為“O-抗原”；是核心多糖,由庚糖、半乳糖、２-酮基-3-脫氧辛酸 (KDO)組成,所有革蘭陰性菌都含有這種(在細(xì)菌種間略有差異)組分；是類脂 A(lipidA),所有 革 蘭陰性菌的類 脂 A 結(jié) 構(gòu) 基 本 相 似,也 是 其 產(chǎn) 生“毒 性”的物質(zhì)基礎(chǔ)。對缺乏 O-特異多糖僅由類脂 A 與核心多糖組成的LPS稱為粗糙型LPS,即Rough-LPS(R-LPS),相 反 含 有 一 定 數(shù) 量 O-特 異 多 糖 的 LPS 稱 為 光 滑 型 LPS,即 Smooth-LPS(Ｓ-LPS)。 e.colilll來源的LPS對人巨噬細(xì)胞會產(chǎn)生不同 的效應(yīng),表現(xiàn)在 R-LPS和Ｓ-LPS具有不同的生物學(xué) 活性；在體外,R-LPS激活人巨噬細(xì)胞先天性免疫應(yīng)答更占優(yōu)勢。

類脂 A 是 LPS的疏水性基團,可以將親水性的 核心多糖和 O-抗原黏附在革蘭陰性細(xì)菌外表面構(gòu) 成完整的細(xì)胞外膜。另外,類脂 A 也是 LPS的活性 成分,其結(jié)構(gòu)在同一細(xì)菌的不同菌株之間比較保守。 同時,類脂 A 的 結(jié) 構(gòu) 也 富 于 多 樣 性,在 不 同 種 類 的 細(xì)菌中,類脂 A 結(jié)構(gòu)在細(xì)節(jié)上會有所不同。類脂 A 基本組成單位是以1'-6糖苷鍵相聯(lián)的 D-葡萄糖胺雙糖,其中一個糖基的５位上連著核心寡糖,兩個糖 基的１和４位上的羥基被磷酸取代,其 他位置上的羥基和胺基都被脂肪酸取代。類脂A結(jié)構(gòu)的修飾 主要包括脂肪酸鏈和磷 酸基團的修飾。除此之外, 類脂A的形態(tài)也與 LPS的生物學(xué)活性相關(guān),Netea等提出,類 脂A圓錐形構(gòu)象比圓柱形更具活性。 Li等的實驗結(jié)果表明,類脂 A ?；皆降推鋵?xì)胞膜的穿透能力更強,?；潭纫灿绊?LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子水平。

大量研究表明,由 LPS所介導(dǎo)信號通路中的主要相關(guān)蛋白有LBP、白細(xì)胞分化抗原14(clusterofdifferentiationantigen14,CD14)、髓樣 分 化 因 子２ (myeloiddiffeRentiAtionfActoR2,MD-2)、Toll樣受 體４(Toll-likeReceptoR4,TLR4)等。其中,LBP為 急相蛋白,能將 LPS轉(zhuǎn)運到 CD14并形成三元復(fù)合 物；CD14作為 LPS/LBP 復(fù)合物受體,介導(dǎo)LPS性細(xì)胞反應(yīng),且 CD14還能調(diào)控TLR4依賴性的LPS內(nèi)吞作用；MD-2為分泌型糖蛋白,是 LPS 激活 TLR4受體的細(xì)胞外銜接蛋白；TLR4受體屬Ｉ型跨膜蛋白,與 MD-2組成 LPS受體復(fù)合物完 成 LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。另外,近年來有研究者提出細(xì) 胞質(zhì)內(nèi)也存在LPS受體,LPS與細(xì)胞內(nèi)受體的結(jié)合 可激活炎性酶 Capase-11,進而啟動巨噬細(xì)胞中的自我毀滅程序。

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