重組蛋白——熱門免疫檢查點

什么是Fc Chimera？什么是His Tag？

Fc即fragment crystallizablc，是免疫球蛋白的重鏈片段，能從溶液中結晶出來，呈明顯的均一性，故被稱為結晶片段；Chimera是嵌合體的意思。因此帶有這個后綴的重組蛋白，意思是將某種具有生物活性的功能蛋白分子（如PD-1）與免疫球蛋白（IgG、IgA 等）的 Fc片段融合而產生的新型重組蛋白。

His-tag即His 標簽又稱多組氨酸標簽，由6到10個連續的組氨酸殘基組成，是當前的標簽蛋白，可插入在目的蛋白的C末端或N末端。當某一個標簽的使用，一是能構成表位利于檢測；二是構成*的結構特征（結合配體）利于純化。

PD-1/PD-L1

PD-1（程序性死亡受體1），也稱為CD279（分化簇279），是一種重要的免疫抑制分子。通過向下調節免疫系統對人體細胞的反應，以及通過抑制T細胞炎癥活動來調節免疫系統并促進自身耐受。這可以預防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系統殺死癌細胞。

PD-L1（細胞程序性死亡-配體1）也稱為表面抗原分化簇274（cluster of differentiation 274，CD274）或 B7同源體（B7 homolog 1，B7-H1），是人類體內的一種蛋白質，由CD274基因編碼，能夠與PD-1結合，抑制T細胞增殖以及細胞因子分泌，負調控淋巴細胞的激活。PD-L1除了會表達在腫瘤表面，參與免疫逃逸，還會在IFN-γ刺激下，表達在抗原提呈細胞（DC細胞、巨噬細胞等），以及血管內皮細胞的表面。

SIRP-α/CD47

Sirp-α即信號調節蛋白α(signal regulatory protein α)，也稱為Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 (SHPS-1)，在髓系造血細胞（e.g. 巨噬細胞、樹突狀細胞）和神經細胞表面均有表達；其配體是CD47，也稱整合素相關蛋白(integrin-associated protein，IAP)，廣泛表達于幾乎所有正常細胞的表面。Sirp-α主要表達在巨噬細胞表面，與其他細胞上的CD47結合后，可向巨噬細胞傳遞抑制性信號，抑制巨噬細胞對靶細胞的吞噬作用。因此，這條通路可用來識別己細胞（self）與非己細胞（non-self）。一些腫瘤細胞利用這個機制，高表達CD47來向巨噬細胞發出“別吃我"信號，來進行免疫逃逸。

B7-H3/CD276

B7-H3（CD276）是B7家族的一員，同時也是一個在細胞表面表達的重要免疫檢查點分子。它在免疫系統中具有雙重作用。首先，B7-H3作為共刺激因子，對T細胞具有共刺激作用，誘導細胞免疫。其次，B7-H3也具有共抑制作用，使腫瘤逃避免疫反應和抑制NK細胞介導的細胞裂解。

B7-H3在正常組織中很少表達，而在大多數惡性腫瘤（如黑色素瘤、腎細胞癌、卵巢癌等）中異常表達，且與許多腫瘤的不良預后相關。目前，還沒有B7-H3靶向療法被批準用于治療任何癌癥。B7-H3的確切功能和受體尚未闡明，但以此為靶點的抗體藥物、抗體偶聯物（ADC）、CAR-T細胞治療領域近年來發展迅速。

TIGIT

TIGIT（T cell Ig and ITIM domain, 也稱為WUCAM，Vstm3，VSIG9）是脊髓灰質炎病毒受體（PVR）/Nectin家族的成員。它由細胞外免疫球蛋白可變區（IgV）結構域，1型跨膜結構域和具有經典免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的細胞內結構域組成。

TIGIT在淋巴細胞中表達，特別是在效應和調節性CD4+ T細胞，濾泡輔助CD4+ T細胞，效應CD8+ T細胞和自然殺傷（NK）細胞中高表達。它的配體有CD155（高親和力）、CD112、CD113。

TIGIT可以在腫瘤免疫循環的多個步驟中抑制免疫細胞。

STEP1. TIGIT可以通過阻止腫瘤細胞的初始死亡和釋放腫瘤抗原來抑制NK細胞效應；
STEP2. TIGIT抑制樹突細胞協同刺激能力，導致癌抗原呈遞減少和抗炎細胞因子如IL-10增加, TIGIT還可以誘導其他細胞如腫瘤細胞的PVR信號傳導；
STEP3. TIGIT+ Tregs或PVR刺激的髓樣細胞可以抑制CD8+ T細胞效應或偏斜CD4+ T細胞的極化;
STEP4. TIGIT可以直接抑制CD8+ T細胞效應，或者TIGIT+ Treg可以抑制CD8+ T細胞，防止癌細胞的清除。

NT-proBNP

NT-proBNP是由心室分泌，通過心肌細胞拉伸進入血液循環，它是一種含76個氨基酸的直鏈多肽，不具有生物學活性，半衰期長，體外穩定，血液中濃度高。NT-proBNP能夠參與鈉調節、維持血壓動態、平衡組織、利尿，促進尿鈉排泄、擴張血管等。臨床上主要用于心衰、急性呼吸困難的鑒別和心衰、急性冠脈綜合征的預后評估等。

熱門免疫檢查點重組蛋白：