小分子化合物——PROTACs

靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）是一種異雙功能分子，由兩個配體通過Linker連接而成，其中一個配體可以結合目標蛋白，另一個配體可以靶向E3連接酶

藥物小分子需要和靶蛋白的活性部位緊密結合，從而抑制靶蛋白的活性，達到一定的藥理作用。PROTAC是一種事件驅動的模式，可以和靶蛋白的任何位置結合，且不需要高親和力，就可能誘導靶蛋白降解。

治療心血管疾病的PROTACs

(HMGCoA)還原酶(HMGCR)是膽固醇生物合成途徑中催化HMG-CoA轉化為甲羥戊酸的限速酶。HMGCR是他汀類藥物的靶點，他汀類藥物是一類常用于預防和治療心血管疾病的降膽固醇藥物。然而他汀類藥物可引起HMGCR蛋白的代償性上調，并引起包括骨骼肌損傷等不良反應。
有科學家設計并合成了一組PROTAC分子，其中Atorvastatin calcium(降血脂藥)連接到E3連接酶CRBN的配體。發現 PROTAC可以降低HMGCR蛋白水平，并有效地阻斷膽固醇的生物合成，且HMGCR的代償性上調較少。

治療脂肪肝(FLD)的PROTACs

2020年BasuRay等人設計并合成了第一個PNPLA3降解劑(PROTAC4)，其中包括與E3連接酶VHL具有高親和力的羥脯氨酸衍生物，與氯代烷偶聯，后者與修飾的細菌脫鹵酶(HALO)共價結合。結果表明，PROTAC4可以將VHL募集到I148M上，從而促進突變蛋白的泛素化和降解。

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