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2019年底爆發(fā)的SARS-CoV-2，隨著疫情的放開，感染人數(shù)激增，尤其是老年患者，新冠口服藥的需求愈發(fā)旺盛。根據(jù)媒體報道，2023年1月8日，新冠治療藥品阿茲夫定片、清肺排毒顆粒經(jīng)過談判納入國家醫(yī)保目錄，而輝瑞的Paxlovid因報價高談判失敗。為保障新冠用藥，國家醫(yī)保局醫(yī)藥服務(wù)管理司的副司長黃心宇在1月11日的新聞發(fā)布會上表示，按現(xiàn)行的新冠藥品報銷政策，Paxlovid仍可臨時報銷至2023年3月31日。
當前，全球新冠口服藥的研發(fā)分為兩大技術(shù)陣營：以輝瑞Paxlovid為代表的3CL蛋白酶抑制劑路線和以莫那比拉韋(Molnupiravir)為代表的RdRp抑制劑路線。
3CL蛋白酶(3C-like protease, 3CLpro )，負責水解病毒多聚蛋白C端的大部分位點[1,2]，也被稱為主蛋白酶(main protease, Mpro )。3CLpro對多聚蛋白的成熟起主要作用，是病毒復(fù)制繁殖的關(guān)鍵酶。它們在冠狀病毒中高度保守，是抗冠狀病毒疾病的重要藥物設(shè)計靶點[3]，其晶體結(jié)構(gòu)如圖1。3CL蛋白酶抑制劑的作用機制是能夠讓Mpro無法處理多蛋白前體，從而抑制SARS-CoV-2在人體內(nèi)的增殖。
圖1 SARS-CoV-2的Mpro同型二聚體(PDB: 6Y2E)的x射線晶體結(jié)構(gòu)[2]
一項對已批準藥物和臨床候選藥物庫的高通量篩選顯示，有六種小分子，Ebselen、Disulfiram、Carmofur、Tideglusib、Shikonin和PX-12，可作為SARS-CoV-2 Mpro的抑制劑（圖2）。
圖2 SARS-CoV-2主蛋白酶Mpro抑制劑[2]
RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp, 也稱為nsp12)是冠狀病毒復(fù)制/轉(zhuǎn)錄機制的核心成分，其結(jié)構(gòu)如圖3。該結(jié)構(gòu)也能夠為靶向設(shè)計藥物提供重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，有助于新冠藥物的研究。由于RdRp的活性位點高度保守，在不同的正鏈RNA病毒(如冠狀病毒)和HCV中結(jié)構(gòu)相似，這一特征使得針對SARS-CoV-2可以進行“老藥新用"。
圖3 SARS-CoV-2病毒nsp12的結(jié)構(gòu)域組成和nsp12-nsp7-nsp8復(fù)合體結(jié)構(gòu)[4]
Molnupiravir是一種核糖核苷類似物的前藥，作為一種誘變劑，其作用機制是誘導(dǎo)病毒RNA聚合酶和自己結(jié)合，進行錯誤復(fù)制，最終合成沒有感染性的假病毒（圖4）。
圖4 Molnupiravir分子結(jié)構(gòu)及誘導(dǎo)RNA突變的兩步模型[5]
參考文獻
[1] Brian D A, Baric R S. Coronavirus genome structure and replication[J]. Current topics in microbiology and immunology, 2005:287.
[2] Ullrich S, Nitsche C. The SARS-CoV-2 main protease as drug target[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2020, 30(17):127377.
[3] Anand, Kanchan, Ziebuhr, et al. Coronavirus Main Proteinase (3CL[suppro]) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs.[J]. Science, 2003.
[4] Gao Y, Yan L, Huang Y, et al. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 virus[J]. Science, 368.
[5] Kabinger F, Stiller C, J Schmitzová, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis[J]. Nature Structural & Molecular Biology, 2021, 28(9).
愛必信提供多種小分子抑制劑產(chǎn)品，助力新冠藥品的研發(fā)。本期小愛推薦蛋白酶抑制劑和RdRp抑制劑產(chǎn)品。
蛋白酶抑制劑
貨號 | 產(chǎn)品名稱 | 產(chǎn)品描述 |
abs816909 | Ebselen | Ebselen(SPI-1005,PZ-51,CCG-39161)具有抗炎、抗氧化和細胞保護活性。Ebselen能夠防止活性氧(ROS)誘導(dǎo)的細胞損傷。該藥物抑制多種酶的活性。此外，該藥可能具有神經(jīng)保護作用。 |
abs816281 | Disulfiram | Disulfiram (Tetraethylthiuram disulfide, TETD) 是特異性的乙醛脫氫酶Ⅰ型 (ALDH1) 抑制劑，對酒精具有急性敏感性。Disulfiram可引發(fā)細胞凋亡。 |
abs810147 | Tideglusib | Tideglusib(NP-031112)是不可逆的非ATP競爭性GSK-3β抑制劑，IC50為60 nM。 |
abs813416 | Carmofur | Carmofur是一種強酸神經(jīng)酰胺酶抑制劑（IC 50 = 29 nM）。抗代謝藥。胞嘧啶嘧啶類似物衍生物的氟尿嘧啶（Asc 2387）。在體內(nèi)顯示抗腫瘤作用。 |
abs814608 | Shikonin | Shikonin(C.I. 75535,Isoarnebin 4)已被證明具有抗炎和抗腫瘤特性，Shikonin在HIV研究中可以下調(diào)巨噬細胞中主要HIV-1共受體CKR-5 (CCR5)的蛋白和mRNA表達，是PKM2的抑制劑。 |
abs817469 | PX-12 | PX-12(IV-2)是一種不可逆的硫氧還蛋白-1(Trx-1)抑制劑，目前作為一種抗腫瘤藥物在臨床開發(fā)中。 |
abs813536 | Camostat Mesilate | Camostat(FOY305,FOY-S980)是一種胰蛋白酶樣蛋白酶抑制劑，可抑制氣道上皮鈉通道(ENaC)功能，IC50為50 nM。 |
abs819872 | Nirmatrelvir | Nirmatrelvir (PF-07321332)是一種口服有效的SARS-CoV 3CLPro抑制劑，針對SARS-CoV-2病毒，可用于SARS-CoV-2研究。 |
abs814871 | Darunavir | Darunavir (TMC114) 是一種有效的二代 HIV 蛋白酶抑制劑，對突變型和野生型病毒有類似的抗病毒活性。對實驗室 HIV-1 毒株和臨床分離株 (IC50 = 0.003,IC90 = 0.009 μM) 有效。細胞毒性小。 |
abs813245 | Danoprevir | Danoprevir (ITMN-191,RG7227)是一種肽類抑制劑，作用于丙型肝炎病毒(HCV)的NS3/4A蛋白酶，IC50為0.2-3.5 nM，抑制HCV 1A/1B/4/5/6基因型比抑制2B/3A基因型效果高10倍左右。 |
abs816400 | Darunavir Ethanolate | Darunavir Etholate (TMC-114)是一種人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑。 |
abs817775 | Moexipril hydrochloride | Moexipril hydrochloride(RS-10085)是一種有效的非巰基血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，用于治療高血壓和充血性心臟衰竭。 |
abs814423 | Mitoxantrone dihydrochloride | Mitoxantrone dihydrochloride 是一種有效的拓撲異構(gòu)酶II (topoisomerase II) 抑制劑。也可抑制蛋白激酶 C (PKC)，還可誘導(dǎo)細胞凋亡，具有抗腫瘤活性。 |
abs816444 | Nelfinavir Mesylate | Nelfinavir Mesylate (AG 1343 Mesylate)是一種有效的HIV-1蛋白酶抑制劑(Ki=2 nM)和(HIV-1 ED50 = 14 nM)，是一種廣譜的抗癌劑。 |
abs813377 | Ritonavir | Ritonavir(A 84538,ABT 538,Abbott 84538,NSC 693184,RTV)是一種HIV蛋白酶抑制劑，用于治療HIV感染和AIDS。 |
abs813230 | Telaprevir | Telaprevir (VX-950)是一種丙型肝炎病毒(HCV)NS3-4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，IC50為0.354 μM。 |
abs812033 | Leupeptin Hemisulfate | Leupeptin 半硫酸鹽是一種可逆的, 競爭性絲氨酸/半胱氨酸蛋白酶抑制劑, 可抑制組織蛋白酶B, H, L和S, 鈣蛋白酶, 和胰蛋白酶, Leupeptin半硫酸鹽是一種有效的抗氧化和抗炎劑。 |
abs817863 | MG-101 | MG-101是一種有效的半胱氨酸蛋白酶抑制劑， 作用于鈣蛋白酶I，鈣蛋白酶II，組織蛋白酶B和組織蛋白酶L，Ki值分別為190 nM，220 nM，150 nM，500pM。 |
貨號 | 產(chǎn)品名稱 | 產(chǎn)品描述 |
abs810479 | Favipiravir | Favipiravir(T-705)是一種有效的選擇性RNA依賴RNA聚合酶(RdRp)抑制劑，用于治療流感病毒感染。 |
abs817938 | Lamivudine | Lamivudine是一種有效的核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，IC50為2.7 mM |
abs819622 | EIDD-2801 | EIDD-2801(Molnupiravir)是一種核糖核苷類似物EIDD-1931的前藥。EIDD-2801對流感病毒和多種冠狀病毒(如SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV)具有廣譜抗病毒活性，具有治療SARS-CoV-2以及季節(jié)性和大流行性流感的潛力。 |
abs821242 | Remdesivir | Remdesivir(GS-5734)是一種RdRp抑制劑和廣譜抗病毒核苷酸前藥。表現(xiàn)出對多種RNA病毒的體外活性。對HAE細胞中的SARS-CoV和MERS-CoV的EC50為74 nM。 |
abs817981 | Tenofovir | Tenofovir(GS 1278)能阻斷HIV-1和HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶，對HIV-1和HIV-2的IC50分別為0.5-2.2 uM和1.6-4.9 uM。 |
abs816248 | Ribavirin | Ribavirin(ICN-1229)是一種無干擾素的廣譜抗病毒核苷。活性代謝物干擾病毒復(fù)制。對多種病毒顯示抗病毒活性，包括丙型肝炎，流感和小兒麻痹癥。 |
abs818953 | BCX4430 freebase | Galidesivir(BCX 4430)是一種病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)抑制劑;在多種病毒中顯示出廣譜活性和良好的初步臨床前安全性。 |
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