研究發現急性腎損傷的調控新機制

更新時間：2023-09-07 點擊次數：1040

2023年7月17日，武漢大學鄭凌、華中科技大學黃昆及陳紅共同通訊在Nature Communications發表題為“A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury"的研究論文，該研究報道腎小管特異性敲除Kim1可減輕順鉑或缺血/再灌注誘導的雄性小鼠急性腎損傷。在機制上，在AKI上下調的轉錄因子陰陽1(YY1)與KIM1的啟動子結合并抑制其表達。

近年來，腎病作為繼腫瘤、心臟病之后的第三大“殺手"，全球發病率呈逐年上升的趨勢。其中急性腎損傷(AKI)具有很高的發病率和死亡率。腎損傷分子-1(KIM1)是一種新型的I型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族。由甲肝病毒受體-1(HAVcr-1)基因編碼，其蛋白結構如圖1所示，胞外片段由一個粘液素功能區連接一個由六個半胱氨酸組成的球蛋白樣功能區構成。正常情況下，腎臟組織幾乎不表達Kim-1蛋白，但是在腎臟損傷后數小時內Kim-1的表達水平即顯著升高。腎損傷分子1在腎小管損傷后急劇上調，并可作為各種腎臟疾病的生物標志物。然而，KIM1在AKI進展中的確切作用和潛在機制仍不清楚。

圖1

損傷誘導的KIM1與死亡受體5(DR5)的ECD結構域結合，后者通過促進其多聚化來激活DR5和下游caspase級聯反應，從而誘導腎細胞凋亡并加劇AKI。合理設計的多肽阻斷KIM1-DR5與相互作用表現出對AKI的腎保護作用。總之，該研究揭示了YY1-KIM1-DR5軸在AKI發生發展中的作用機制，為進一步探索其作為治療靶點提供了新的思路。

急性腎損傷的特點是腎小球濾過率(GFR)急劇下降，導致高發病率和死亡率。每年，大約有1330萬名新診斷AKI患者，導致170萬人死亡。此外，從AKI中恢復患者很容易隨后發展為慢性腎臟病(CKD)，并最終發展為不可逆的終末期腎病(ESRD)。

腎小管細胞凋亡是腎損傷的病理特征。動物模型和臨床數據表明腎小管細胞凋亡在AKI進展中發揮著關鍵作用。此外，幾種腎臟保護劑通過減少腎小管細胞凋亡來改善AKI。同時對兩個凋亡基因Bax和Bak進行腎小管特異性敲除，可減弱腎小管凋亡并改善AKI。由死亡受體5(DR5)多聚化引發的細胞凋亡導致Fas相關死亡結構域(FADD)的募集，以誘導死亡誘導信號復合物(DISC)的形成，從而激活caspase級聯。KIM1是否調節細胞凋亡，尤其是AKI中DR5介導的細胞凋亡，目前尚不清楚。

圖 2

文中，研究團隊也對炎癥因子IL-6(abs520004)與TNFA等炎癥因子進行檢測，研究證明炎癥因子與KIM1表達成正相關表達。

圖 3

該研究中揭示的YY1-KIM1-DR5軸提示了AKI治療的多個潛在干預目標。首先，鑒于上調的KIM1在AKI中的有害作用，以及YY1的上調對AKI的有益影響，該研究支持進一步研究YY1激動劑的開發。其次，制霉菌素是一種先前報道的DR5多聚化干擾劑，其確切的工作機制需要進一步研究，它抑制DR5的多聚化并防止順鉑誘導的細胞死亡。因此，可以進一步探索開發特異性有效的DR5抑制劑用于AKI治療。最后，研究數據表明KIM1-DR5相互作用在AKI惡化中發揮著至關重要的作用。因此，通過計算機分子模擬和合理設計，研究獲得了一組阻斷KIM1-DR5相互作用的拮抗肽，其中肽P2顯著阻斷KIM1-DR5相互作用，并在體外和體內表現出腎損傷保護作用。未來阻止KIM1-DR5相互作用的努力可以采用抗體和小分子藥物等其他工具。總之該研究表明腎小管特異性Kim1敲除可緩解順鉑和IR損傷的AKI，揭示YY1-KIM1-DR5軸在AKI進展中的作用，該研究還通過靶向YY1-KIM1-DR5軸為AKI治療提供了概念驗證。

參考文獻

[1] Yang C, Xu H, Yang D, et al. A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 4261.

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