文獻解析 | SMC4表達下調誘導的滯育樣CRC細胞具有低增殖和化療不敏感的特點

滯育(diapause)是動物受環境條件的誘導所產生的靜止狀態的一種類型。它常發生于一定的發育階段，比較穩定，不僅表現為形態發生的停頓和生理活動的降低，而且一經開始必須渡過一定階段或經某種生理變化后才能結束。動物通過滯育及與之相似但較不穩定的休眠現象來調節生長發育和繁殖的時間，以適應所在地區的季節性變化。2021年1月7日，加拿大的研究人員在Cell雜志發表了題為：Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy的研究論文。該研究表明，在癌細胞受到威脅時（如化療），會進入一種緩慢分裂的“休眠狀態"，這種狀態跟動物的滯育現象很像，此時的癌細胞新陳代謝大大降低，并激活了細胞自噬(Autophagy)，通過分解自身蛋白或其他成分，能夠在沒有其他營養物質的情況下存活。

2023年8月4日，中國科學技術大學附屬第一醫院劉連新教授團隊與鄭州大學醫學科學院吳緬教授團隊，在Cell子刊Cell Metabolism上合作發表了題為：The diapause-like colorectal cancer cells induced by SMC4 attenuation are characterized by low proliferation and chemotherapy insensitivity的研究論文，揭示了調控腫瘤細胞滯育樣狀態的關鍵因子SMC4，為非遺傳性化療耐藥機制提供了新的見解，促進了對腫瘤中有氧糖酵解功能的理解，并有可能為未來的治療策略提供參考。

Graphical abstract

結直腸癌組織的多重熒光免疫組化染色結果圖(abs50013)

研究團隊通過一系列探索，得出幾個重要結論：

1）SMC4是結直腸癌細胞滯育樣狀態的負調節因子；
2）SMC4減毒誘導的滯育樣癌細胞低增殖和化療不敏感；
3）滯育樣癌細胞通過促進組蛋白乳糖化增加ABC轉運蛋白轉錄；
4）PGAM1介導的F-肌動蛋白組裝減少導致DLCC喪失細胞運動能力。

研究表明，SMC4的下調不僅導致藥物敏感性下降，還與高乳酸酸代謝表型產生有趣的聯系，具體表現為增加五種包被相糖酵解酶中的三種的表達，這一發現為乳酸鹽對化療不敏感的影響帶來了重要的見解。

[1] Rehman SK, Haynes J, Collignon E, Brown KR, Wang Y, Nixon AML, Bruce JP, Wintersinger JA, Singh Mer A, Lo EBL, Leung C, Lima-Fernandes E, Pedley NM, Soares F, McGibbon S, He HH, Pollet A, Pugh TJ, Haibe-Kains B, Morris Q, Ramalho-Santos M, Goyal S, Moffat J, O'Brien CA. Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy. Cell. 2021 Jan 7;184(1):226-242.e21. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.018. PMID: 33417860; PMCID: PMC8437243.
[2] Sun X, He L, Liu H, Thorne RF, Zeng T, Liu L, Zhang B, He M, Huang Y, Li M, Gao E, Ma M, Cheng C, Meng F, Lang C, Li H, Xiong W, Pan S, Ren D, Dang B, Yang Y, Wu M, Liu L. The diapause-like colorectal cancer cells induced by SMC4 attenuation are characterized by low proliferation and chemotherapy insensitivity. Cell Metab. 2023 Sep 5;35(9):1563-1579.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2023.07.005. Epub 2023 Aug 4. PMID: 37543034.

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