三氟甲基分子砌塊助力新藥研發

分子砌塊是指一類用于合成具有特定活性的復雜化合物的基本單元。在化學領域，砌塊或分子砌塊是具有活性官能團的虛擬分子片段或真實分子。砌塊可用于特性分子結構“自下而上"的組裝。在新藥研發最開始的階段，研究人員使用并組合不同的分子砌塊對化合物進行篩選和評估，從而找到一個各個方面都符合要求的化合物作為臨床候選物。分子砌塊是整個小分子藥物的最上游，是化學藥物研發的起點，同時也伴隨藥物研發的全流程。新藥研發前期藥企或研究機構需要種類豐富、結構新穎的分子砌塊來合成并篩選臨床候選物，隨后在分子或細胞水平加以驗證，其需求量在毫克或克級。分子砌塊的分類見表1。

表1 常見分子砌塊分類

含三氟甲基（CF₃）砌塊的化合物是生物醫藥領域的研究熱點^［1］。在化合物中引入氟原子可以改變生物活性，其主要作用可以概括為四個方面^［2］： ①氟的引入可以改變化合物的酸堿性。②氟取代基團能夠增加藥物分子與蛋白酶的親和力。③氟原子具有保護分子生物活性位點的作用，能夠阻斷或減緩物質代謝。④引入氟原子可以改變化合物的親水親油性。今天Absin向大家分享三氟甲基砌塊作為新藥合成的有機砌塊在醫藥研發領域的應用。

1,1,1 -三氟丙酮是制備三氟甲基砌塊比較簡單的小分子化合物，是重要的有機合成中間體，其合成路線^[3]見式（1）。

（1）

因其具有ɑ-H和羰基，可與化合物發生多種有機反應可直接用于制備各種藥物治療疾病，包括循環和呼吸系統疾病類藥物^[4-5]、抗腫瘤類藥物^[6]、抗炎類藥物^[7]、抗精神疾病類藥物^[8]、抗病毒類藥物^[9]、抗菌類藥物^[10]等。例如Darren等^[5]報道了一種囊性纖維化跨膜調節因子（CFTR）通道增強劑Icenticaftor，目前主要用于治療慢性阻塞性肺疾病，其合成路線見式（2）。此外，據文獻報道，1,1,1-三氟丙酮也可通過制備其它三氟甲基砌塊見式（3）間接合成許多具有潛在生理和藥理活性的較復雜三氟甲基化合物^[11-12]。

在三氟甲基砌塊中，3-溴-1,1,1-三氟丙酮和1,1-二溴-3,3,3 -三氟丙酮由于溴和丙酮基的存在，使其具有較好的反應活性，可以用于合成含氟雜環藥物^[13]。例如Amgen公司的Zeng等^[14]研究發現了一類含氟異喹啉噻唑衍生物（如4c）的化合物，該類藥物可以治療由蛋白激酶B（PKB）異常引起的細胞生長疾病（如炎癥、糖尿病、癌癥等），其合成路線見式（4）。

（4）

IRM公司的Molteni 等

^[15]研發了一類主要結構為苯基嘧啶2-胺衍生物（如5e）的蛋白激酶抑制劑。 該類化合物能夠抑制干細胞因子受體激酶（c-kit）和血小板衍生生長因子受體激酶（PDGFR）的活性，從而治療和預防由c-kit 和 PDGFR介導的疾病（如過敏性疾病、心血管病、腫瘤性病癥、代謝綜合征以及癌癥等）。以1,1-二溴-3,3,3 -三氟丙酮為原料合成蛋白激酶抑制劑5e的路線見式（5）。

楊森制藥的Bartolome-Nebreda等^[16-17]報道了一類以1-氯-3,3,3-三氟丙酮為原料制備的咪唑并[1,2-a]衍生物，其合成路線見式（6）。

他們研究表明這類化合物具有高度選擇性，不僅能夠選擇性抑制磷酸二酯酶PDE 10A，而且能選擇性滲入大腦。PDE10能夠水解環磷酸腺苷（cAMP）和環鳥苷單磷酸（cGMP），而這兩類信使調節著多種生理過程，包括細胞分裂、離子通道、學習等。由于PDE10在腦組織中高表達，其功能與調節學習和記憶功能相關，因此，該類PDE 10A 抑制劑未來可能對治療精神分裂癥有作用。

三氟甲基砌塊在新藥研發領域有著廣泛的應用，對其進行深入的探索，研究出可進行規模化生產的合成新工藝，制備更多具有生理活性和藥理作用的含氟化合物，將會給企業帶來較高的經濟效益。

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