脂質(zhì)封裝編碼的mRNA可選擇性激活擴增調(diào)節(jié)性T細胞

2022年7月5日，Moderna公司的Eric Huang等人在Nature Communications期刊發(fā)表了題為：Selective activation and expansion of regulatory T cells using lipid encapsulated mRNA encoding a long-acting IL-2 mutein（使用脂質(zhì)封裝的編碼長效 IL-2 突變蛋白的 mRNA 可選擇性激活和擴增調(diào)節(jié)性 T 細胞）的研究論文。

圖1

調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)在各種人類自身免疫疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、1型糖尿病等）中的數(shù)量和/或功能存在缺陷。增加這些患者的功能性Treg的干預措施可以改善疾病治療結(jié)果。白細胞介素2(IL-2)對調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)功能和體內(nèi)平衡至關重要。IL-2于1983年被發(fā)現(xiàn)，1984年迅速轉(zhuǎn)化為臨床治療腎細胞癌和黑色素瘤的治療方案，1992年獲得批準并成為第一個免疫療法。在低劑量下，IL-2可以優(yōu)先刺激Tregs（組成型表達高親和力IL-2RA亞基）。因此IL-2已經(jīng)在慢性移植物抗宿主病(cGvHD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及其他幾種自身免疫性疾病中進行了臨床試驗，并觀察到了不錯的效果。

但由于IL-2具有兩種不同親和力的受體IL-2Rα和IL-2Rβ，IL-2也可以通過IL2-Rβ/γ復合物發(fā)出信號，導致促炎性非Treg T細胞的激活，包括所有 T和自然殺傷(NK)淋巴細胞。因此使用IL-2治療自身免疫疾病需要提高其對 Treg的特異性，通過不穩(wěn)定突變或通過表位掩蔽來減弱IL-2與IL2Rβ的相互作用，增加對IL2Rα相互作用。

為了解決這一問題，研究團隊設計使用信使RNA(mRNA)來編碼半衰期延長的人類IL-2突變蛋白(HSA-IL2m)，突變促進其對IL-2Rα的依賴性，使其具有受體選擇性(IL2RA)，并用脂質(zhì)體封裝mRNA并遞送到體內(nèi)，可選擇性激活和擴增Treg。

研究數(shù)據(jù)表明，在小鼠和非人類靈長類動物中，皮下遞送LNP封裝的編碼 HSA-IL2m的mRNA后，在體內(nèi)可選擇性擴增和激活Treg。 

圖2 用HSA-IL2m處理促進了Treg 擴增

研究者們還進一步在移植物抗宿主病(GvHD)小鼠模型和自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中通過脂質(zhì)封裝遞送了HSA-IL2m mRNA，發(fā)現(xiàn)其能夠選擇性的對Treg持續(xù)激活和擴增，從而降低的疾病嚴重程度。

圖3 IL2 突變蛋白在急性 GvHD 和 EAE 小鼠模型中有效

綜上所述，該研究表明，脂質(zhì)遞送的 mRNA 編碼的HSA-IL2m，具有治療自身免疫性疾病的潛力。

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[1] De Picciotto S, DeVita N, et al. Selective activation and expansion of regulatory T cells using lipid encapsulated mRNA encoding a long-acting IL-2 mutein. Nat Commun. 2022 Jul 5;13(1):3866.

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