抗體偶聯藥物(ADC) | 精準靶向癌癥的“智能生物missile”

什么是抗體偶聯藥物(ADC)？

提起ADC，總是繞不開抗體藥，對于抗體藥可能大家已經不陌生，是一種由抗體物質組成的藥物，其靶向性強，相較于傳統化藥具有更小的副作用，而ADC簡單點來說就是在抗體的基礎上，再偶聯上有細胞毒性的小分子藥物，從而使得這種藥物在精準靶向腫瘤細胞的同時還具有更大的細胞殺傷性，使得療效更強。

圖1 ADC的三種組成部分—單克隆抗體、細胞毒性藥物和連接子

抗體偶聯藥物(ADC)的作用機制

ADC就像一枚精確制導的missile，先找到需要摧毀的位點，最后發射missile炸毀。ADC中的單克隆抗體負責尋找對應腫瘤細胞上的抗原靶點，并與之特異性結合，形成ADC-抗原復合物，隨后被細胞內吞，細胞中的溶酶體會對這個復合物進行降解，隨后連接在抗體上的小分子細胞毒性藥物會被釋放到細胞內，從而殺死腫瘤細胞。

圖2 ADC作用機制圖解

抗體偶聯藥物(ADC)的前世今生

早在 1910年，Paul Ehrlich 就提出了“magic bullets"的概念，假設某些化合物可以直接與細胞中的某些預期靶點接觸來治療疾病，1957年Mathé將甲氨蝶呤偶聯到抗白血病1210抗原免疫球蛋白上用于白血病的治療，拉開了ADC的研究序幕，而一直到1975年，雜交瘤技術的開發，才使得單抗藥領域得到極大發展，隨后的幾十年里，各種各樣的單抗藥如雨后春筍般出現，對傳統的癌癥治療手段提出挑戰，但在殺死癌細胞的效果上，依舊遜色于傳統化療，于是便有了抗體偶聯藥物的誕生，希望能在較小副作用的基礎上達到更好的抗癌效果。

圖3 ADC藥物發展史

ADC藥物研發的重心圍繞著特異性，療效，毒性三大塊展開，既要特異靶向腫瘤，又要保證在這個過程中ADC藥物不會被其他因素損壞，還要保證殺傷的范圍僅限于腫瘤，而不誤傷其他健康細胞。目前新一代的ADC藥物在特異性上已經有了較好的表現，未來的發展中，連接子以及毒性化學小分子將成為開發關注點。

截止到2023年3月，世界上已有16款ADC藥物獲批上市，強勁的市場增勢，特殊的靶向能力，更好的臨床試驗結果，激發了全球科學家的開發熱情，應市場需要，一些在結構、功能和功效上與FDA批準的生物藥品高度相似的生物仿制藥也隨之出現，為ADC藥物的前期研發提供強大的助力。

Absin ADC Reference Antibody

[1] Abuhelwa Z, Alloghbi A, Nagasaka M. A comprehensive review on antibody-drug conjugates (ADCs) in the treatment landscape of non-small cell lung cancer (NSCLC). Cancer Treat Rev. 2022 May;106:102393. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102393. Epub 2022 Apr 13. PMID: 35472631.

[2] Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7. PMID: 35318309; PMCID: PMC8941077.

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